En noviembre de 1542 la corona decretaba la creación del Virreinato del Perú al promulgarse las 30 ordenanzas que conformaba las nuevas Leyes de Indias.

Las nuevas Leyes de Indias suprimían la perpetuidad de las encomiendas, como mecanismo de defensa del indio, las cuales quedaron reducidas por una sola vida, es decir, iban a estar en propiedad del encomendero solo hasta su muerte, luego de lo cual pasaría a manos del Estado.

Las nuevas Leyes de Indias causaron el malestar de los conquistadores encomenderos, provocando una reacción hostil a las medidas decretadas, lo que conllevará más tarde a una de las guerras civiles más terribles producidas en tierras coloniales. La guerra de las encomiendas fue de carácter sudamericano.

La corona española quería centralizar y robustecer su poder, en tanto los conquistadores que querían mantener la perpetuidad de sus encomiendas, lo cual se constituía en una peligrosa amenaza para los proyectos centralistas de la monarquía.

Al frente del movimiento rebelde se puso Gonzalo Pizarro, el cual era un poderoso y rico encomendero del Cusco y Charcas. El Cabildo del Cusco lo proclamó Capitán General y Justicia Mayor del Perú. Apoyado por Pedro de Hinojosa, almirante de su flota recién creada y de Francisco de Carvajal, el “demonio de los andes”, organizó uno de los ejércitos más poderosos que tenía como propósito evitar la aplicación de las nuevas leyes de indias.

En mayo de 1544 llegó a Lima el primer Virrey del Perú Blasco Núñez de Vela. Hombre violento e intransigente, vino a aplicar inflexiblemente las “Leyes nuevas”. La Real Audiencia en tanto, buscaba negociar con los encomenderos la aplicación gradual de dichas leyes; por ello, ante la intransigencia del Virrey opta por destituirlo el 16 de octubre de 1544, en lo que se considera el primer golpe de Estado Virreinal, deportándolo inmediatamente a Panamá.

El 28 de octubre de 1544 el ejército de los encomenderos ocupó Lima, y Gonzalo Pizarro fue proclamado Gobernador del Perú. El Virrey logró escapar en Tumbes y en nombre del Rey organizó un ejército con el cual hacer frente a las fuerzas rebeldes de Pizarro.

El 18 de enero de 1546 se llevó a cabo la Batalla De Añaquito, donde el virrey fue derrotado y decapitado en el mismo campo de batalla. La rebelión había ido demasiado lejos, el desafío a Carlos V había llegado al extremo de asesinar a su mismísimo representante, el Virrey Nuñez de Vela. Es en esos momentos que Francisco de Carvajal “el demonio de los andes” le trata de persuadir a que se proclame Rey del Perú, afirmando que “el vasallo nunca había de levantar las armas contra su rey, pero una vez tomadas no había de dejarlas nunca”.

Ante esta situación, la Corona envía al Pacificador Fray Pedro de la Gasca en calidad de Presidente de la Real Audiencia de Lima. Hombre sereno y prudente, trató de debilitar la unidad de los encomenderos proclamando desde Panamá un decreto de Amnistía para todos aquellos que desearán volver al bando real.

Además, Pedro de la Gasca señaló su decisión de dejar sin efecto la aplicación de las nuevas leyes, proponiendo en cambio la repartición de nuevas encomiendas a aquellos que desistiesen de seguir apoyando al rebelde Gonzalo. La habilidad política de La Gasca rompió la unidad de los encomenderos, y, su estrategia política no tardó en dar resultados, cuando la escuadra Pizarrista dirigida por Pedro de Hinojosa se acogió al perdón real. Ya en Lima, consiguió el apoyo del jefe de los Dominicos Fray Tomás de San Martín (fundador de San Marcos). Gonzalo Pizarro cada vez se iba quedando solo.

Luego, el encomendero y Capitán Diego Centeno haría lo mismo a la vez que se levantaba en el sur contra el que había sido su líder. El encargado de reprimir el levantamiento de Centeno fue el lugarteniente de Pizarro, Francisco de Carvajal, famoso por su crueldad, conocido como “el demonio de los andes”. El enfrentamiento se produjo en Huarina, el 20 de octubre de 1547, resultando vencedor Carvajal, pero sin lograr capturar a Centeno, que consiguió escapar.

A fines de 1547 La Gasca reúne un poderoso ejército en Jauja y con el apoyo de Sebastián de Benalcázar y Pedro de Valdivia marcharon en busca de Gonzalo Pizarro que se hallaba en el sur. El 9 de abril de 1548 las fuerzas de ambos bandos se reunieron en Jaquijahuana (Cusco). Lejos de ser una batalla, en Jaquijahuana se produjo una vergonzosa y cobarde deserción de los soldados pizarristas a favor de La Gasca. Capturado Pizarro, fue sometido a un juicio sumario por un Consejo de Guerra que lo sentenció a morir decapitado. El demonio de los andes, uno de los pocos que permaneció leales a Pizarro también fue ajusticiado en el campo de batalla, terminando sus días descuartizado.

Pacificado el Perú, Pedro de la Gasca procedió a reorganizar el Virreinato, gobernando entre 1548 y 1549, para luego emprender viaje de retorno a España, dejando el poder en manos de la real Audiencia de Lima, el cual gobernó hasta 1551, año en que llega el segundo Virrey del Perú Antonio de Mendoza, el cual muere un año después, volviendo el poder a la Real Audiencia.